一、2020版指南的总体思路和框架

近10年来，WHO发布了10版耐药结核病相关的循证指南性文件。指南的更新方式从既往的不同技术领域单独发布和更新的模式，趋向指南和政策建议的高度整合。从2020年3月发布“整合版结核病指南模块一：结核病预防性治疗” ^［5］，到6月发布“整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗”，所有新发布的模块都明确说明其作用是取代WHO之前发布的该技术领域的所有指南和建议。似乎WHO指南的发布方式正在转向“一部指南、多个模块、高度集成、协调统一”。笔者认为这个变化一方面充分体现了每一个重要的技术领域都是结核病控制策略的组成部分，是不能割裂的有机整体；另一方面，整合的指南更突出不同模块之间的协调一致和互补，也更方便每个模块作为相对独立技术领域的及时更新换代。

2020版指南的制定承袭了WHO指南严谨的循证过程，通过对一系列已经发表的耐药结核病治疗的有效性和安全性的相关文献数据进行荟萃分析，由WHO召集的指南制订小组审慎地采用国际证据推荐分级的评估、制定与评价（grading ofrecommendations assessment， development and evaluation，GRADE）方法，对所有新获得的临床试验和真实世界研究的数据证据进行评估和汇总，提出最终的推荐建议。

二、2020版指南主要建议

2020版指南在前一版本的基础上，进一步巩固了2019版指南提出的药物分组、方案制定等原则，并在此基础上提出新的建议。现将主要建议列表如下（表1）。

三、2020版指南的主要变化

（一）短程方案

WHO既往指南推荐的短程方案是含注射剂在内的7种药物组成的9~11个月方案（4-6阿米卡星-莫西沙星-氯法齐明-乙硫异烟胺-吡嗪酰胺-乙胺丁醇-高剂量异烟肼/5莫西沙星-氯法齐明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇，4-6Am-Mfx-Cfz-Eto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E）^［4］，这是在孟加拉方案取得成功的基础上，国际防痨和肺部疾病联合会牵头开展的国际多中心临床试验（STRAM第一阶段临床试验）^［6］结果所证实的方案。2020版指南中，WHO首次推荐了全口服、不含注射剂的短程方案：4-6贝达喹啉（_6个月）-左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齐明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇-高剂量异烟肼-乙硫异烟胺/5左氧氟沙星/莫西沙星-氯法齐明-吡嗪酰胺-乙胺丁醇［4-6Bdq（_{6 m}）-Lfx/Mfx-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5 Lfx/Mfx-Cfz-Z-E］，并将其推荐为喹诺酮类药物敏感的MDR/RR-TB患者的首选方案^［1］。全口服短程方案的适用人群为：已排除对氟喹诺酮类药物耐药的已确诊的MDR/RR-TB（至少已证实对利福平耐药）患者，并满足下列所有条件^［7］：（1）没有对较短治疗方案中的药物耐药或疑似无效的药物（异烟肼耐药除外）；（2）未接受或接受二线抗结核药物治疗不足1个月（除非确定对这些药物敏感）；（3）无广泛性肺结核，无严重肺外结核；（4）无妊娠；（5）年龄≥6岁。

值得注意的是，指南中指出该建议是有条件推荐，证据等级非常低。这主要是因为其循证依据来自南非的观察性研究数据，WHO将该研究数据与MDR/RR-TB全球数据集中来自38个国家55个研究的13 273例患者数据进行荟萃分析，结果显示含贝达喹啉全口服短程方案的治疗成功率（73%）明显高于含注射剂的标准化短程治疗方案（60%），且随访结果显示患者治疗依从性明显提高。由于缺乏南非以外国家的数据，以及来自儿童、孕妇、老年人、糖尿病患者和其他特殊人群的数据，因此WHO指南制订小组认为证据等级较低，故将全口服短程治疗方案作为有条件的推荐。目前正在进行的STREAM第二阶段的全球多中心临床研究已经完成全球选例，该研究采用的是随机对照研究，预计2021年可以获得初步研究结果，期待其为全口服短程方案提供更高质量等级的证据。

此全口服短程方案的核心一是弃用了注射剂，二是方案中引入了抗结核新药贝达喹啉。当前我国发布的《中国结核病预防控制工作技术规范》^［8］和《中国耐多药结核病短程治疗专家共识》^［9］中推荐的12个月以下的短程方案更多是基于2019版指南的建议，推荐方案中含注射剂，不含贝达喹啉。

注射剂多年来在耐药结核病治疗中发挥着重要的作用，至2018年WHO指南对耐药治疗药物重新分组，注射类抗结核药物地位发生了巨大变化，从既往的MDR-TB治疗核心药物变为非优先选择的C组药物，到2020版指南注射剂从首选的短程方案中淡出，注射剂正逐渐退出耐药结核病治疗的舞台。就我国具体情况而言，当前放弃注射剂的使用还存在诸多困难。当前我国有关耐药结核病治疗的最新指南是2019年中国防痨协会制定的“耐药结核病化学治疗指南”，其中推荐了含注射剂的9~12个月（4~6Am-Mfx-Pto-Cfz-Z-Hh-E/5Mfx-Cfz- Z-E）短程方案^［10］。考虑到新指南中部分A、B组药物在我国的可及性较差，利奈唑胺、氯法齐明等药物存在生产和供应问题；贝达喹啉等大部分A、B组药物价格昂贵且尚未全面纳入医保，全口服方案费用较高，患者难以承受；且氟喹诺酮类药物在我国的耐药率较高，组成全口服短程治疗方案存在较大难度。而注射剂在我国普遍使用多年，价格便宜，医保可以报销，且积累了丰富的使用经验，故笔者认为在我国注射剂完全取代口服药物的条件尚不成熟，在一段时间内将会出现含注射剂方案和口服药物方案并行的情况^{［11, 12］}。

贝达喹啉是40多年来第一个抗结核新药，上市后在全球90个国家的近4万例耐药结核病患者中使用，获得了令人鼓舞的结果。但确保新药上市后的得到正确、合理、安全的使用，使患者获得最佳治疗效果，预防耐药的产生，也是我国当前面临的一个不容忽视的重要问题。为此，我国自2017年起以贝达喹啉为例通过抗结核新药引入和保护项目（new drug introduction and protection program， NDIP）探索我国抗结核新药引入和保护机制，目前已经积累了1 500多例患者的临床经验，早期有效性和安全性数据良好 ^［13］。2019年底贝达喹啉在我国商业上市并纳入医保，但我国目前尚没有含贝达喹啉短程方案的研究结果，尚需要开展更多的实施性研究来提供我国患者全口服短程方案的有效性安全性数据。

（二）推出全新的贝达喹啉 普托马尼 利奈唑胺（BPaL）方案

2020版指南较2019版指南最大变化之一，是推出了全新的BPaL方案（6-9贝达喹啉 普托马尼 利奈唑胺），该方案适用患者需满足以下条件：（1）细菌学确诊为肺结核，并经实验室证实对利福平和氟喹诺酮类药物耐药；（2）年龄≥14岁；（3）体重≥35 kg；（4）获得患者知情同意；（5）无妊娠或不在哺乳期，并愿意采取有效的避孕措施；（6）对BPaL方案中所有药物均无过敏；（7）药敏检测不对方案中任何药物耐药，或既往暴露于方案中所有药物<2周；（8）无肺外结核（包括脑膜炎、其他中枢神经系统结核或结核性骨髓炎）^［7］。

BPaL方案是基于在南非开展的临床试验Nix-TB的结果提出的。该研究在XDR-TB和治疗不耐受或治疗效果差的MDR-TB患者队列中显示出接近90%的治疗成功率，且安全性总体良好，同时具有用药少（仅3药组合）、疗程短（将MDR/XDR-TB治疗疗程从至少2年缩短到6~9个月）、全口服（不使用注射剂）、方便患者管理等优点。但是，鉴于Nix-TB研究是一项单臂、开放性的观察队列研究，未设置对照组，并且是在南非一个国家开展，因此WHO认为证据等级非常低，建议在实施性研究的条件下有条件应用，而不作为常规方案推荐。在我国，BPaL方案中的贝达喹啉和利奈唑胺均已进入临床应用，但PA-824作为一种新药尚未在我国获批上市，其安全性和有效性尚未确定，推进临床研究的开展，力争新药早日用于我国患者是目前的当务之急。此外，由于方案中利奈唑胺的不良反应在临床上非常普遍，贝达喹啉和利奈唑胺目前价格非常昂贵，笔者认为BPaL方案在我国的临床应用尚有一段路程。

（三）关于长程方案的药物使用变化

2020版指南继续延续了2019版中的MDR/RR-TB长程治疗方案构成原则以及A、B、C三组药物的选药顺序，并在此基础上对长程方案提出了17条使用推荐，其中重点变化是扩大了方案中部分药物的适应证。包括：（1）在谨慎评估和严密监测下，贝达喹啉可以用于6~17岁MDR/RR-TB患者；（2）在谨慎评估和严密监测下，德拉马尼可以用于≥3岁MDR/RR-TB儿童患者，但对于3岁以下儿童限制使用；（3）对于贝达喹啉延长使用（使用超过6个月），研究显示使用贝达喹啉超过6个月在安全性方面良好，但延长使用对患者疗效的获益和影响目前仍缺乏证据；（4）出于对心脏QT间期影响的考虑，之前的指南不建议贝达喹啉和德拉马尼联合使用，新的证据显示两个药物联合使用并不增加心脏相关的不良反应，但联合使用对疗效的影响因数据非常有限无法进行评估；（5）对于孕期妇女使用贝达喹啉，研究数据显示含有贝达喹啉的MDR/RR-TB方案与不含贝达喹啉的方案对孕期患者疗效相当，但孕妇使用贝达喹啉的安全性上仍需要更多研究验证，目前的数据显示有贝达喹啉暴露的新生儿平均体重低于未暴露贝达喹啉的新生儿，但出生后的体重增长两组之间无差别。上述建议的提出多是基于观察性研究的结果，多为较低证据等级、有条件推荐。

在我国NDIP项目1 500多例使用含贝达喹啉方案治疗的患者队列中，根据药品说明书的规定，没有纳入<18周岁的儿童和青少年患者，也没有纳入孕期患者，这两类人群使用贝达喹啉的安全性在我国尚无数据；尽管国际上多个国家的研究结果显示6~17岁青少年使用贝达喹啉的安全性与成人无异，但仍需要开展我国本土临床研究或基于真实世界数据的研究。此外，我国NDIP项目中有少部分患者使用贝达喹啉超过6个月，初步结果显示安全性和有效性良好，相信随着贝达喹啉的扩大使用，将会提供更多来自中国患者的数据。

（四）痰培养用于长程和短程方案的疗效监测

2020版指南中再次强调痰培养用于治疗监测的重要性。强烈建议对于接受长期治疗的MDR/RR-TB患者，要同时使用痰涂片和痰培养来监测治疗效果，并最好能在疗程期间每月进行。对于使用短程治疗方案的MDR/RR-TB患者，WHO同样建议在治疗期间进行每月1次的痰涂片和痰培养监测疗效，以便及时识别可能的治疗失败，重新调整替代方案。

我国发布的《中国结核病预防控制工作技术规范》^［8］中，对长程方案和短程方案治疗的MDR/RR-TB患者要求相同，均为强化期每个月1次、继续期每2个月1次的痰涂片和痰培养检测。痰培养对实验室设备、生物安全和实验人员技术都有一定要求，我国不同地区、不同层级的实验室能力参差不齐，加强痰培养的能力建设和质量控制十分重要。

四、小结

随着抗结核新药的陆续问世，全球对于耐药结核病新药、新方案的临床试验以及真实世界应用成果日新月异，WHO基于循证依据不断对耐药结核病的治疗策略进行更新，贝达喹啉、德拉马尼、PA-824等新药在MDR-TB、Pre-XDR-TB、XDR-TB治疗中大展身手，治疗方案正向着越来越短、越来越简单、越来越有效、越来越安全的趋势发展，这对于改善耐多药结核病患者治疗转归、对于攻克终止结核病目标中的瓶颈问题是莫大的利好。学习和借鉴的同时，要结合我国具体国情、诊疗现状以及现有的研究数据综合分析；此外，积极开展基于我国患者队列的临床研究、并善于从真实世界数据和临床实践中获得循证依据，对于推进我国指南的与时俱进、迭代更新，促进我国结核病诊疗水平的提高十分重要。